吃顆葡萄柚,藥就沒效了? 談藥物代謝酵素抑制劑與藥物交互作用

認識和藥物代謝相關的酵素,它對我們有多重要

一顆藥進到我們身體裡,從消化、吸收到能夠發揮藥效,每一個步驟都是需要透過酵素參與在其中。酵素就像是一個工廠,能夠把大分子物質拆解成小分子物質,稱之為代謝,而把小分子物質組裝成大分子物質則稱為合成。在藥物的代謝途徑上,酵素扮演著重要的角色。

跟藥物代謝相關的酵素,是主要分布在肝臟當中的細胞色素 P450(Cytochrome P450)酵素,這些酵素由細胞色素P450基因所產生出來的,在人類當中大約有60種細胞色素P450基因。不同的細胞色素P450酵素,參與在不同的藥物代謝路徑上。在這些藥物代謝相關的酵素中,Cytochrome 2D6 (CYP2D6) 和 Cytochrome 3A4 (CYP3A4) 皆是關鍵性的代謝酵素,CYP2D6參與約市售25%藥物的代謝,CYP3A4參與的代謝作用也被十分廣泛地研究。為若是這些酵素有異常,便會大大影響藥物的代謝作用,甚至可能使得服用的藥無法發揮正常的藥效。

代謝酵素抑制劑是什麼?為什麼吃藥的時候不能吃葡萄柚?

藥物除了需要透過這些Cytochrome P450酵素進行代謝,有些藥物也會去抑制這些酵素的活性,稱之為抑制劑,抑制劑會使得酵素無法發揮它原本的功能,而進一步影響需要這些酵素代謝的藥物。當服用這些抑制劑藥物的時候,須特別注意是否有同時服用需要這些代謝酵素的藥物。那我們怎麼會知道自己服用了藥物代謝酵素抑制劑呢?實際上,醫生在開藥前,會參考藥物交互作用系統的資料,來確認開方內容中,是否會有會互相影響的藥物成分。

此外,每次藥師在說明用藥時,都會請病人以白開水搭配藥品服用,來確保藥效不會受到飲品的影響,而其中最會影響藥效的就是葡萄柚汁。葡萄柚汁內的成分,便和這些藥物代謝酵素的抑制有關係。葡萄柚當中含的黃酮類(Flavonoid),會抑制CYP3A4酵素的活性,使得藥物的代謝受到影響,甚至使得藥物累積在體內而造成毒性。基於這樣的交互作用關係,才會叮嚀病人在服藥時要搭配白開水。

關於藥物交互作用,美國食藥署(US FDA)都有說

關於藥物的交互作用,美國食藥署詳細歸類出各類藥物的抑制劑和促進劑,以及這些藥劑和特定基因的交互關聯性,都有詳細的標示和說明,而且這些藥劑有的時候不是只跟特定基因有交互作用,也有的是和多個基因有交互作用,甚至是交互作用網絡。

像是前面提到的Cytochrome酵素,即有多個和藥物的代謝及交互作用,有密切的關聯性。此外,還有一些跟藥物運輸相關的蛋白質,也對於藥物是否能發揮正常做用有密切關聯,譬如說降膽固醇用藥史達汀(Statins),需要透過SLC運輸蛋白的幫忙,運送到肝臟內進行代謝,若製造出這個蛋白的基因發生問題,就沒辦法做出好的運輸蛋白,也就沒辦法使得藥物進入肝臟進行代謝,藥物無法發揮正常的藥效。

這些酵素或蛋白質的狀態,其實透過辨識基因型別,也就是基因檢測的方法,是可以找到答案的。

每個人的基因不同,適合的用藥也不同

每個人身上攜帶的基因型別略有差異,而特定的基因型別,便會影響酵素的狀態,進而影響到藥物的代謝狀態。

舉例來說,CYP2D6酵素根據基因多型性(Genetic polymorphism),有不同編碼的排列組合,可分為超快速代謝型(Ultra metabolizers)、正常代謝型(Extensive metabolizers)、中間代謝型(Indeterminate metabolizers)和慢代謝型(Poor metabolizers)。這些不同的代謝型,關係到服用需要透過CYP2D6代謝的藥物,是否會快速代謝成有毒性的物質而危及生命,或者是藥物沒有發揮應有的藥效。

在藥物的仿單,也就是藥物的使用說明書上,會有標示帶有特定基因型的人,使用該藥物的注意事項,像是不能服用該藥物,或者需要在使用劑量上的調整。例如,在含有可待因(Codeine)成分的藥品仿單上,有註記禁用於CYP2D6超快代謝型的人,因為該基因型會將可待因快速代謝成高濃度的嗎啡,導致呼吸困難而可能致命。


此外,在一些特定的藥物,也會需要依據基因型,來調整藥物的使用劑量。像是在神經系統用藥Aripiprazole,有標示需要根據CYP2D6基因型調整使用的藥物劑量,例如CYP2D6不良代謝者,應給予一般劑量的二分之一,若有搭配CYP3A4抑制劑,則應調整劑量為一般劑量的四分之一。所以有進行基因檢測後,便可根據基因型別,給予精準的藥物劑量。

精準檢測基因型別,增加用藥安全性

檢測基因型別,來確保使用藥物的安全,是未來的重要趨勢。

目前除了基因檢測外,還沒有其他方法,可以用來評估藥物代謝的狀況,以及藥物不良反應。所以進行藥物基因檢測,是一個非常好的工具,這項工具可以讓自己避開可能的藥物地雷,保障自己的用藥安全性。

更重要的是,國際具指標性的官方單位,包含美國食藥署(US FDA),由史丹佛大學管理的臨床藥物基因體聯合會(CPIC)和公開的藥物基因體資料庫(PGKB),都有共同的目標:在病人身上,精準使用正確的藥物,在對的時間點,投以正確的藥物劑量。

隨著基因解碼的資訊愈來愈龐大,得以讓我們站在巨人的肩膀上,繼續向上前進,藥物基因體學能夠提供給我們更多的資訊,保障用藥的安全性,達到精準醫療的目標。

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